Yotsuba è una bambina curiosa, socievole e un po' stramba: si avvicina a ogni cosa sconosciuta con un entusiasmo irresistibile che finisce per travolgere chiunque le stia attorno! Appena trasferitasi in città assieme al padre, prende subito possesso della nuova casa e inizia a farsi conoscere nel vicinato, creando situazioni buffe una dietro l'altra!
Riciclare oggetti inservibili, andare a zonzo in bicicletta, attaccare post-it dappertutto, costruire una libreria... Forse solo il latte è capace di battere tutte queste cose nella scala dei preferiti di Yotsuba, tanto che la nostra piccola peste decide di farlo assaggiare a tutti ed è pronta ad avventurarsi nell'ignoto pur di non farne perdere un goccio alla sua amica Fuka: in quali guai si caccerà questa volta?!