Yotsuba è una bambina curiosa, socievole e un po' stramba: si avvicina a ogni cosa nuova con un entusiasmo irresistibile che finisce per travolgere chiunque le stia attorno! Appena trasferitasi in una nuova città assieme al padre, prende subito possesso della nuova casa e inizia a farsi conoscere nel vicinato, creando situazioni buffe una dietro l'altra!
Yotsuba non ha un debole per le torte, detesta i festival scolastici e le feste di quartiere, per non parlare dei ristoranti! Inoltre non ama bighellonare al parco raccogliendo le ghiande, né sguazzare tra le pozzanghere mentre infuria un tifone, no, no e no! Ma soprattutto... non sopporta il gioco dei contrari!